« Étude clinique de phase 2 évaluant l’efficacité de l’ablathermie par radiofréquence plus ou moins chirurgie combinée des métastases hépatiques d’origine colorectale inopérables par chirurgie classique, traitées ou non par chimiothérapie préalable »

Coordonnateur : Serge Evrard

 

Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’ablathermie par radiofréquence plus ou moins associée à une résection chirurgicale des métastases hépatiques survenant lors de cancers colorectaux, inopérables par chirurgie classique. Parmi les 52 patients inclus dans l’étude, 39 ont montré une disparition des lésions hépatiques 3 mois après le traitement. Près de la moitié des patients étaient vivants et sans rechute de la maladie 1 an après le traitement et pour les patients sans rechute, la qualité de vie s’améliorait progressivement après le traitement. Des complications postopératoires ont été observées chez 40 % des patients, modérées dans la majorité des cas. L’ablathermie par radiofréquence, avec ou sans résection associée, semble donc être un traitement prometteur pour le traitement des métastases hépatique d’origine colorectale inopérables par chirurgie classique.

« Impact d’une approche socio-esthétique sur l’image du corps et la qualité de vie de patientes tumorectomisées pour un cancer du sein »

Coordonnateur : Fabrice Lakdja

 

L’objectif de cette étude réalisée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, était d’évaluer le bénéfice de soins socio-esthétiques postopératoires, en complément de la prise en charge traditionnelle. Pour cela 2 groupes de patientes ont été formés : un groupe de patientes recevant ces soins (manucure, maquillage épilation, massage) dans les 5 jours suivant l’intervention chirurgicale et un groupe de patientes suivies de façon traditionnelle sans ces soins. A deux reprises lors de l’hospitalisation puis à 3 mois, l’évaluation psychologique des patientes a été réalisée (état anxio-dépressif, satisfaction corporelle et 5 stratégies de coping : esprit combatif, évitement, préoccupations anxieuses, impuissance/désespoir et déni). Les résultats obtenus confirment que l’ensemble des patientes de l’étude a souffert d’une détérioration de leur image corporelle, avec un impact positif des soins esthétiques, particulièrement à distance de l’hospitalisation. Ces soins ne semblent pas avoir d’impact sur la détresse psychologique, qui diminue de la même façon dans les 2 groupes de patientes à distance de l’hospitalisation.

« Étude de phase I multicentrique recherchant la dose optimale de l’association Caelyx et Endoxan chez les patientes en rechute dans les 12 mois d’une tumeur de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine. »

Coordonnateur : Anne Floquet

Centres associés : Centre Saint Michel (La Rochelle), Clinique Francheville (Périgueux)

 

21 femmes, antérieurement traitées pour une tumeur de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine par chirurgie et chimiothérapie à base de sels de platine- taxanes, ont participé à cette étude. Elles ont reçu en situation de rechute dans les 12 mois, un traitement associant Caelyx (doses de 35 à 45 mg/m2) et Endoxan (doses de 500 à 600 mg/m2) tous les 28 jours. La tolérance de l’association à différents paliers de doses a été évaluée sur les 2 premiers cycles reçus. La dose maximale tolérée est : Caelyx 40 mg/m2 + Endoxan 600 mg/m2 tous les 28 jours. Les toxicités limitantes ont été l’oesophagite, la stomatite, et les troubles hématologiques (neutropénie et thrombopénie). L’évaluation de l’efficacité de cette association nécessiterait la réalisation d’une phase II.

« Association de fludarabine, doxorubicine liposomale (Caelyx) et cyclophosphamide dans les lymphomes de faible malignité B des patients de moins de 70 ans en 1ère ligne de chimiothérapie »

Coordonnateur : Pierre Soubeyran

 

Cette étude (essai clinique de phase II) a inclus 41 patients chez lesquels avait été diagnostiqué un lymphome malin non hodgkinien disséminé. L’objectif était d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle association de traitement (protocole CFC : doxorubicine pégylée, Fludarabine et Cyclophosphamide). Les patients ont reçu 4 ou 6 cycles de ce protocole, en fonction de l’évolution de la maladie après 2 cycles de traitement. L’efficacité de ce traitement (réponse complète évaluée à la fin du traitement) a été retrouvée chez 56,4 % des patients inclus. Les toxicités les plus fréquemment observées étaient des toxicités hématologiques (en particulier anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie). En résumé, malgré les toxicités hématologiques, on peut dire que cette étude a montré l’efficacité de ce traitement qui augmente de façon significative le taux de réponse complète. Ces résultats devront être confirmés par d’autres essais cliniques.

« Évaluation précoce en IRM de la réponse des cancers du sein traités par chimiothérapie néo-adjuvante »

Coordonnateur : Maryam Asad-Syed

 

Cette étude concernait des femmes atteintes de cancers du sein localement avancé et traitées par chimiothérapie néo adjuvante. L’objectif était d’évaluer la fiabilité de l’IRM pour évaluer précocement la réponse au traitement. Seize patientes ont été incluses dans l’étude et ont bénéficié d’une IRM avant la chimiothérapie, après 1 cycle puis après le dernier cycle de chimiothérapie. Les caractéristiques tumorales (pharmacocinétiques et morphologiques) à l’IRM après 1 et 6 cycles ont été comparées à la réponse histologique finale. Les résultats mettent en évidence une modification précoce (après 1 cycle) de la perméabilité tumorale (diminution de la perméabilité tumorale plus importante chez les patients ayant une réponse au traitement vérifiée à l’histologie), alors que la diminution du volume tumoral n’est liée à la réponse histologique qu’après le 6ème cycle. L’IRM dynamique apparait donc comme un outil prometteur pour la prédiction de la réponse à la chimiothérapie et donc dans l’adaptation de la prise en charge thérapeutique.

« Apport de l’administration de Kétamine à l’induction et en entretien anesthésique dans la prévention de la douleur post opératoire »

Coordonnateur : Sylvie Colombani

 

La chirurgie carcinologique mammaire est responsable de douleurs postopératoires de type intermédiaire et nécessite dans 30 % des cas de la morphine en supplément du traitement antalgique habituel. Or, l’administration de morphine engendre des effets secondaires. Depuis une décennie, les publications sur l’effet d’épargne morphinique de kétamine administré en période péri-opératoire se multiplient mais restent très contradictoires. Le but de cette étude est d’évaluer l’effet d’épargne morphinique de kétamine en chirurgie carcinologique mammaire. Cette étude randomisée a inclus 208 patientes opérées de mastectomie avec ou sans curage ou de tumorectomie avec curage sur une période de 14 mois. Le groupe K a reçu de la kétamine à l’induction de l’anesthésie et pendant toute la durée de l’intervention. Le groupe P (placebo) a reçu du sérum physiologique. La consommation de morphine et la douleur ont été mesurées pendant les 48 premières heures postopératoires. Le nombre de patientes consommant de la morphine a été significativement le même dans les deux groupes et la quantité de morphine consommée a été la même dans les deux groupes. Une analyse exploratoire complémentaire en fonction des patientes ayant eu un curage ou pas n’a montré aucune différence significative entre les groupes K et P. L’adjonction de kétamine à notre protocole analgésique n’a pas permis d’épargne morphinique en chirurgie carcinologique mammaire.

« Projet d’oncologie gériatrique : mise en place d’une méthode d’évaluation de la condition des sujets âgés devant recevoir une chimiothérapie »

Coordonnateur : Pierre Soubeyran

 

Cette étude concernait les personnes âgées de plus de 70 ans atteintes d’un cancer, et avait pour objectif d’identifier les facteurs liés à un décès précoce. Plusieurs facteurs ont donc été évalués chez les patients au moment de leur inclusion dans l’étude : évaluation gériatrique par différent tests (évaluation de l’autonomie, des fonctions cognitives, de l’état nutritionnel), extension de la maladie, et sexe du patient. L’inclusion des patients a été réalisée dans 12 centres du sud ouest de la France et 364 patients ont participé à cette étude. Cette étude a montré que les patients avec des maladies plus avancées, une mobilité ou une autonomie réduites étaient plus à risque de décéder précocement. Ces facteurs, permettant d’identifier des patients à risque, doivent donc être pris en compte lors de la décision thérapeutique et en particulier pour le choix du protocole de chimiothérapie (adaptation de la dose de chimiothérapie, changement de protocole pour faciliter la tolérance du traitement). L’identification de ces facteurs a permis d’élaborer un nouvel outil de dépistage, le G8, qui a été validé ensuite dans une autre étude ONCODAGE.

« Radiofréquence des tumeurs mammaires : étude de faisabilité chez des patientes non opérées »

Coordonnateur : J Palussière

 

Dans une étude pilote (résultats en cours de publication) sur 21 patientes âgées de plus de 70 ans, atteintes d’un cancer du sein et non opérables ou refusant la chirurgie, nous avons pu démontrer qu’un traitement par ablathermie avec un courant de radiofréquence (RF) était une alternative à la chirurgie. Ce traitement était proposé après 6 mois d’hormonothérapie néo-adjuvante, et réalisé sous anesthésie loco-régionale et sédation. Un guidage échographique permet de placer l’électrode de RF dans la tumeur. Toutes les patientes ont été suivies au moins 1 an. A 1an le traitement a été jugé efficace pour 20 patientes. Onze patientes ont été suivies jusqu’à 5 ans après la RF et 3 récidives sont apparues. Ce traitement a toujours été bien toléré sans complications générales. En accord avec des résultats précédents, cette étude confirme que l’ablation par RF est capable de contrôler des tumeurs mammaires dont la taille est de moins de 3 cm. Cette technique s’est révélée particulièrement adaptée pour les personnes âgées en raison de sa faible invasivité.

« Prédiction de réponse des cancers colorectaux métastatiques aux traitements médicaux par analyse globale du transcriptome »

Coordonnateur : Jacques Robert

 

Ce travail avait pour objectif d’identifier une « signature moléculaire » permettant de prédire la réponse des cancers colorectaux métastatiques au traitement, dans le but de permettre au clinicien de choisir le médicament ou l’association de médicaments la plus efficace pour un patient donné. Quarante patients ont été explorés et le profil d’expression des gènes de leur tumeur a été déterminé. Les résultats ont montré que ces profils d’expression n’étaient associés à aucun paramètre clinique, et qu’il n’était pas possible d’identifier une « signature » associée à la réponse thérapeutique. Ces résultats négatifs montrent que les déterminants de la réponse à la chimiothérapie sont plutôt à rechercher au niveau des processus conduisant à la disponibilité du médicament au niveau de la tumeur (dose, distribution, pharmacocinétique). Le profil d’expression génique n’est pas le déterminant prépondérant de la réponse au traitement de ces cancers.

Réponse au traitement néo-adjuvant par l’anti-aromatase anastrozole et l’anti-œstrogène par fulvestrant : « Étude de phase II randomisée chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein no métastatique hormono-sensible et étude exploratoire de la signature moléculaire de la réponse. »

Coordonnateur : Dr Nathalie Quenel-Tueux

 

L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité de l’hormonothérapie néo-adjuvante (avant chirurgie) par anastrozole ou fulvestrant dans le cadre du traitement de cancers du sein hormono sensibles localement évolués pour lesquels une chirurgie conservatrice n’était pas possible d’emblée. Il était prévu d’identifier également les changements génomiques apparus sous traitement.

L’anastrozole était utilisé à la dose de 1mg et le fulvestrant à la dose de 500mg, pendant 6 mois.

Un total de 120 patients ménopausées ont été incluses et randomisées (tirées au sort pour recevoir l’un ou l’autre des traitements). Soixante et une patientes ont reçu l’anastrozole et 59 patientes ont reçu le fulvestrant. La réponse au traitement était évaluée cliniquement par mesure tumorale effectuée par le cancérologue ainsi que par mammographie en fin de traitement. Le taux de chirurgie (conservatrice ou non) était également évalué. Cent huit patientes ont pu être évaluées pour l’efficacité et 118 pour la toxicité.

Le taux de recours à la chirurgie conservatrice était de 58.9% chez les patientes ayant reçu l’anastrozole et de 50% chez les patientes ayant reçu du fulvestrant. Une réduction significative de la taille de la tumeur a été observée chez 24 patientes (42.9%)  dans le groupe traité par anastrozole et 13 (25%) dans le groupe traité par fulvestrant. Le score Ki-67 (indicateur biologique de l’activité de la tumeur, d’autant plus élevé que le cancer est « actif » c’est à dire que les cellules tumorales se multiplient rapidement) a chuté dans les deux groupes après traitement mais sans engendrer de différence statistiquement significative entre les deux groupes, c’est-à-dire pas assez importante pour qu’on puisse être quasiment sûr qu’elle ne soit pas due au simple hasard. De même, il n’existait pas de différence statistiquement significative entre le groupe ayant répondu aux deux traitements et ceux n’ayant pas répondu au traitement.

L’analyse génomique a montré une réduction de la diversité clonale après traitement, traduisant une sélection des cellules tumorales avec des mutations moins répétées (éradication d’une partie des cellules tumorales seulement)

L’hormonothérapie néo adjuvante par anastrozole ou fulvestrant durant 6 mois est efficace et bien tolérée permettant une chirurgie conservatrice du sein chez plus de 50% des patients. Des changements génomiques liés à une sélection de clones par le traitement ont été observés dans un sous-groupe de patients.

Publication : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4647692/pdf/bjc2015247a.pdf

Phase II multicentrique évaluant l’efficacité et la tolérance de la Plitidepsine chez les patients atteints d’un liposarcome dédifférencié (LDD) localement avancé ou métastatique.

Coordonnateur : Pr Antoine Italiano

 

Des études réalisées chez les animaux et en laboratoire ont suggéré l’intérêt possible d’une protéine (JUN) et de son activation pour le traitement d’un type de cancer touchant les tissus mous, appelées liposarcomes indifférenciés. APLIDIN est une molécule provoquant la mort des cellules tumorales (cancéreuses) en activant précisément une  protéine appelée c-JUN NH2.

La dose reçue était de 5mg/m² par jour pendant les 15 premiers jours de traitement, puis ce traitement cyclique était répété tous les 28 jours. Le traitement était interrompu si la maladie progressait (inefficacité) ou si le patient présentait des effets indésirables graves (toxicité)

Cet essai de phase II a été réalisé chez des patients atteints de liposarcomes indifférenciés en progression avancée (stade métastatique)

L’objectif à atteindre pour conclure à une efficacité était l’absence de progression de la maladie pendant 3 mois chez au moins 40% des patients traités.

Entre Aout 2012 et Mai 2013, 24 patients ont été inclus dans cette étude. Seize patients avaient déjà reçu une chimiothérapie avant d’être inclus dans l’étude. Vingt-deux patients ont pu être évalués sur le critère de jugement. Sur ces 22 patients, un total 9,1% ont présentés une absence de progression de la maladie après  3 mois de traitement. La médiane de survie sans progression (durée à partir de laquelle plus de la moitié des patients présentaient une progression de la maladie) était de 1,6 mois. La médiane de survie globale (durée à partir de laquelle plus de la moitié des patients n’avaient pas survécu à la maladie) était de 9,2 mois. Les effets indésirables observés les plus fréquents étaient les suivants : nausées, fatigue, anorexie, vomissement, diarrhée.

L’APLIDIN n’a pas permis d’atteindre l’objectif attendu, et ne fera pas l’objet de recherches ultérieures pour son utilisation dans les liposarcomes indifférenciés.

Note : Les essais cliniques de phase II comme celui-ci sont réalisés sur un petit nombre de patients atteints de maladie, et permettent de prendre une décision sur la poursuite ou l’arrêt du développement du traitement à tester, tout en limitant les risques pour le patient traité. Avant d’être testés dans des essais cliniques de phase II, ces traitements ont fait l’objet d’études sur l’animal puis l’homme afin d’écarter la possibilité d’une molécule trop toxique ou inutile.

Publication : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4478976/pdf/mdv195.pdf

 

« Étude multicentrique de phase II évaluant l’efficacité de GDC-0449 chez les patients atteints d’un chondrosarcome localement avancé et/ou métastatique. »

Coordonnateur : Pr Antoine Italiano

 

Des études réalisées chez les animaux et en laboratoire ont suggéré l’intérêt possible d’un  inhibiteur d’une protéine nommée « Hedgehog » pour le traitement d’un type de tumeur osseuse appelé chondrosarcome.

Le GDC-0449 est un inhibiteur empêchant la synthèse (production par les cellules) d’une protéine « Hedgehog » mutante impliquée dans différents cancers dont le chondrosarcome. Le GDC-0449 est déjà utilisé dans le traitement d’autres cancers.

La dose reçue était de 150mg  par jour pendant 28 jours de traitement. Le traitement était interrompu si la maladie progressait (inefficacité) ou si le patient présentait des effets indésirables graves (toxicité)

Cet essai de phase II a été réalisé chez des patients atteints chondrosarcomes progressifs (stade avancé) et de types conventionnel, indifférencié, à cellules claires et mésenchymateux.

L’objectif à atteindre pour conclure à une efficacité était la présence d’une réponse objective (régression de la maladie) ou de stabilité de la maladie à 6 mois de traitement chez plus de 40% des patients traités.

Entre  Février 2011 et Février 2012, 45 patients ont été inclus dans l’étude. Vingt d’entre eux avaient déjà reçu une chimiothérapie avant l’inclusion dans l’étude. Au total, 39 patients sur 45 ont pu être évalués sur le critère de jugement. Dix patients ont présentés une maladie stable à 6 mois. Au total, 25,6% des patients ont présentés une réponse objective ou une stabilité de la maladie après 6 mois de traitement. Tous les patients ayant présenté une stabilité de la maladie après 6 mois de traitement avaient un chondrosarcome de grades 1 ou 2 avec progression avant introduction du GDC-0449.

Le traitement par GDC-0449 n’a pas permis d’atteindre l’objectif attendu mais l’étude a tout de même montré un effet non négligeable chez certains patients (grade 1 et 2 progressifs de la maladie). De nouvelles études où le GDC-0449 serait testé avec d’autres chimiothérapies sont nécessaires pour éclaircir son intérêt chez ces patients.

Note : Les essais cliniques de phase II comme celui-ci sont réalisés sur un petit nombre de patients atteints de maladie, et permettent de prendre une décision sur la poursuite ou l’arrêt du développement du traitement à tester, tout en limitant les risques pour le patient traité. Avant d’être testés dans des essais cliniques de phase II, ces traitements ont fait l’objet d’études sur l’animal puis l’homme afin d’écarter le risque d’une molécule trop toxique ou inutile.

Publication : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3811907/pdf/mdt391.pdf